Fisiopatología Ovárica

Laboratorio de Fisiopatología Ovárica

Nos enfocamos en investigar los mecanismos fisiológicos y fisiopatológicos que intervienen en el desarrollo del ovario. Utilizamos diversos modelos experimentales (murinos, bovinos y humanos). Nos interesa especialmente analizar cómo los neuroesteroides (moléculas precursoras o derivados de la progesterona) afectan todas las estructuras ováricas (folículos, cuerpos lúteos) buscando identificar su potencial como marcadores de enfermedades ováricas, tales como el ovario poliquístico y el cáncer de ovario. Además, estudiamos la función del cuerpo lúteo, encargado de la producción de progesterona, esencial para el correcto funcionamiento del útero y la implantación de los embriones.

Investigamos los efectos de los neuroesteroides y otros factores que pueden influir en la viabilidad, angiogénesis, apoptosis y proliferación de células foliculares y ovocitos. Este análisis se extiende a un modelo de cultivo de corteza ovárica bovina analizando los mecanismos mediante los cuales los neuroesteroides afectan la morfometría de los folículos preantrales y el estroma ovárico. También investigamos cómo estos neuroesteroides modulan los efectos del estrés in vitro del tejido ovárico.

Además, en nuestra línea de investigación de cáncer ovárico, investigamos las acciones de los derivados de la progesterona en cultivo celular de líneas derivadas de carcinoma epitelial ovárico (IGROV-1 y SKOV-3). Nuestro objetivo es identificar posibles marcadores predictivos de cáncer de ovario y desarrollar nuevas estrategias terapéuticas para combatir este padecimiento.

A través de nuestros estudios, contribuimos al avance del conocimiento en nuevas alternativas de diagnóstico y tratamiento de enfermedades relacionadas con el ovario. Nuestra red de laboratorios asociados, equipos médicos y veterinarios nos permite colaborar tanto en el ámbito público como privado, facilitando la traslación de los hallazgos de nuestro laboratorio directamente a la práctica médica/veterinaria, en beneficio de las poblaciones. Trabajamos en conjunto con institutos de reproducción humana para evaluar las secuelas reproductivas en pacientes recuperados de COVID-19. Asimismo, a través de nuestros estudios en el ovario bovino, buscamos desarrollar mejoras reproductivas para los productores ganaderos locales, contribuyendo así al avance de la salud reproductiva tanto en humanos como en animales. Además, mantenemos una colaboración estrecha con profesionales bioingenieros y alumnos de la Universidad de Mendoza, aplicando técnicas como el machine-learning e inteligencia artificial para el análisis de estructuras y células ováricas.

Equipo de trabajo:

Líneas de investigación:

Dra. Vet. Antonella Rosario Ramona Cáceres Gimenez

Allopregnanolona (ALLO) es un derivado de la progesterona sintetizado en el SNC, ovario, placenta y glándulas adrenales. Sus niveles varían a lo largo del ciclo estral y menstrual con un perfil semejante al de progesterona. Además, es un potente modulador alostérico positivo del receptor GABAA en el SNC, SNP y órganos reproductivos. ALLO interactúa con los ejes hipotálamo-hipófiso gonadal y adrenal.

En la actualidad, se están realizando múltiples estudios clínicos para su uso como tratamiento en enfermedades neurodegenerativas, estrés post-traumático, trastornos derivados por el consumo problemático de alcohol, dolor neuropático y epilepsia. Recientemente la FDA aprobó el uso de ALLO, bajo el nombre comercial de Zulresso®, para el tratamiento de la depresión postparto. Sin embargo, las acciones de ALLO, sobre el sistema reproductivo femenino necesitan mayor estudio.

En nuestro laboratorio se evalúa el efecto de ALLO sobre la fisiología reproductiva de la rata hembra, mediante cuatro abordajes farmacológicos experimentales con el fin de estudiar el efecto a diferentes niveles de control neuroendócrino, en el SNC (central), en el SNP (periférico), así como a nivel ovárico (local) y a nivel de las células de la granulosa (celular in vitro). En cada uno de estos niveles se encuentran sistemas de regulación de la función ovárica sensibles a la acción de ALLO, que se estudiaron por separado con el fin de evidenciar sus múltiples efectos y lugares de acción.

Conclusiones: Allopregnanolona es una molécula con claros efectos sobre la biología reproductiva de la rata hembra, modulando el funcionamiento ovárico. Los hallazgos descritos aportan al conocimiento de los efectos farmacológicos de ALLO sobre el aparato reproductor femenino, usando un modelo en roedor, que deberán tenerse en cuenta para su uso como tratamiento sistémico de patologías y para las evaluaciones de seguridad y eficacia farmacológicas pertinentes. Así mismo, se presenta como un novedoso marcador diagnóstico y pronóstico de patologías reproductivas, como el cáncer de ovario, y el SOP, entre otras por sus efectos sobre la apoptosis y la angiogénesis. La posibilidad de modular su síntesis podría proponerse como un posible adyuvante en el tratamiento de estas patologías.

Lic. María de los Ángeles Sanhueza

El cáncer de ovario es la quinta causa de muerte por cáncer en mujeres. Se detecta en estadios avanzados de la enfermedad siendo la forma de neoplasia ginecológica más letal. En la actualidad existen evidencias controversiales acerca del rol de la progesterona en el cáncer de ovario. Datos epidemiológicos y estudios in vitro sugieren que la progesterona cumpliría un rol protector. Por otro lado, ensayos clínicos con progestágenos demostraron tener efectos benéficos limitados en el tratamiento de pacientes con cáncer de ovario. La progesterona puede metabolizarse en los derivados 4-pregnenos (3α-dihidro-progesterona y 20α-dihidro-progesterona) o derivados 5-pregnanos (en los que se encuentra ALLO).

Existe evidencia en el cáncer de mama, que muestra que estos derivados son activos y tienen efectos anti y pro-tumorales respectivamente. Sin embargo, hasta el presente el rol de estos metabolitos, incluido ALLO, en cáncer de ovario sigue siendo desconocido. En nuestro laboratorio, se han obtenido las primeras evidencias de la acción de PROGESTERONA y ALLO en líneas derivadas de tumores epiteliales de ovario (SKOV-3 e IGROV-1). ALLO estimula la proliferación celular en células IGROV-1, mientras que progesterona no indujo cambios. Los resultados sobre la migración celular muestran que ALLO y progesterona estimularon la migración de las células IGROV-1. Ni ALLO ni progesterona afectaron la proliferación ni la migración celular en la línea SKOV-3. Actualmente estamos trabajando en los efectos de ALLO y de los derivados 3α-dihidro-progesterona y 20α-dihidro-progesterona en los procesos biológicos relacionados con la carcinogénesis de ovario y profundizar sobre los mecanismos celulares y moleculares que se activan tras la administración de estos derivados en un modelo experimental in vitro de cultivo de líneas celulares derivadas de carcinoma ovárico humano. Esta línea de investigación aportará nuevos conocimientos sobre las causas y mecanismos involucrados en el cáncer de ovario, lo que podría derivar en nuevas alternativas para la prevención, diagnóstico o tratamiento de esta patología.

Vet. Daniela Cardone

El estrés es una respuesta biológica adaptativa que generan todos los organismos frente a las demandas y estresores del medio ambiente. La suma de fuerzas externas a un animal homeotermo, que genera una respuesta fisiológica acompañada de un aumento de la temperatura corporal por sobre su estado de reposo, se define como estrés calórico. El estrés calórico afecta la performance reproductiva de los bovinos y el efecto más dramático se produce sobre la fertilidad e incluye: reducción en la tasa de concepción, alteraciones en la foliculogénesis, aumento de anestros, disminución de la capacidad esteroidogénica de las células de la granulosa, presencia de folículos anovulatorios y quistes ováricos. A nivel ovárico, si bien es conocido el efecto del estrés calórico en etapas avanzadas de desarrollo folicular, los estudios que se refieren a los efectos del estrés en folículos de etapas iniciales son escasos. Trabajos recientes en el Laboratorio de fisiopatología ovárica han evaluado los efectos del estrés calórico en folículos preantrales, evidenciando un efecto en el número y morfometría de los folículos primordiales. Se conoce que los neuroesteroides regulan las respuestas neuroendocrinas provocadas por estrés. En particular, la Progesterona y sus metabolitos que, uniéndose al receptor GABAA, restauran el tono GABAérgico y la función normal del eje hipotálamohipófisis-adrenal luego de un evento de estrés. ALLO es uno de los neuroesteroides más sensibles al estrés y su concentración aumenta frente a estímulos de este tipo y tiende al retorno de la homeostasis tanto en modelos murinos como humanos. ALLO, está involucrada en las modificaciones cíclicas del estado de ánimo y en la conducta sexual de la rata hembra. Se conoce que su concentración varía durante el ciclo estral, la preñez o bien durante situaciones de estrés.

En nuestro laboratorio se evalúa tanto el efecto del estrés calórico sobre los folículos preantrales de ovarios bovinos, así como la acción de ALLO como posible mediador del efecto del estrés calórico en ovarios de bovinos en un modelo experimental in vitro. La finalidad es aportar respuestas útiles para un mejor manejo de la reproducción bovina para prevenir o tratar las alteraciones en la función ovárica causadas por el estrés calórico y caracterizar el rol de ALLO como posible modulador de la respuesta fisiológica al calor.

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